 | 03 ENE 11 | Nuevos mecanismos terapéuticos
Tratamiento con incretinas de la diabetes 2
El tratamiento basado en las incretinas brinda una nueva dimensión a nuestra capacidad para tratar la diabetes tipo 2. |
Dra. Laurence KennedyJ Med Vol 76-Sup 5. Dec 2009 Pasó casi una década del siglo 21, y la epidemia mundial de diabetes—que se aceleró en la década de 1970—no muestra signos de desaceleración. Al mismo tiempo, las ideas sobre la diabetes mellitus tipo 1 y 2 (DMT2) han aumentado a un ritmo igualmente rápido.
A principios de la década de 1970, todavía no estaba claro si el control glucémico haría una gran diferencia en el largo plazo a favor del bienestar de las personas con diabetes, excepto para aliviar los síntomas de la hiperglucemia y disminuir el riesgo de cetoacidosis diabética o de a hiperglucémico hiperosmolar no cetónico. Se expresó la preocupación por la relación riesgo/beneficio de los fármacos antidiabéticos de manera que no hay nada nuevo bajo el sol!, expresa el autor de estos comentarios. Los fármacos disponibles en Estados Unidos se limitaron a la insulina y las sulfonilureas. El resto del mundo también tenía acceso a la metformina, pero, en verdad, su potencial fue subestimado hasta mucho más tarde.
Reconocimiento del valor del control glucémico
Fuera de este entorno de incertidumbre científica se realizaron dos ensayos clínicos que pusieron fin al debate sobre el valor del control de glucémico: el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) , para la diabetes tipo 1 y el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), para la diabetes tipo 2.
La realización de estos ensayos facilitó la demostración oportuna de la utilidad de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) como una medida objetiva del control de la glucemia y la microalbuminuria como un marcador de nefropatía temprana.
Los informes finales de ambos estudios (DCCT y KPDS) publicados en la década de 1990 establecieron el papel del control glucémico en la reducción del riesgo de retinopatía, neuropatía y nefropatía, las complicaciones microvasculares de la diabetes. Además, el UKPDS demostró que en la diabetes tipo 2, el manejo de la hipertensión fue al menos tan importante como el control de la glucemia, con respecto a la reducción del riesgo de complicaciones microvasculares.
Ni el DCCT ni el UKPDS fueron diseñados para determinar inicialmente si el control glucémico era un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, sin embargo, la vigilancia a más largo plazo de las cohortes de pacientes ha dado sus frutos en este sentido. Los informes de ambos estudios han demostrado que los esfuerzos para el control precoz de la glucemia durante la evolución de la diabetes son recompensados muchos años más tarde por una disminución del riesgo de eventos cardiovasculares y muerte. Esto es cierto incluso cuando el excelente control glucémico logrado al principio no se mantiene en forma indefinida. También ha sido ampliamente comprobado que el manejo de la diabetes y la prevención de las enfermedad microvasculares y cardiovasculares como principales objetivos implica mucho más que una simple preocupación por el control glucémico.
Nuevas opciones terapéuticas
Coincidiendo con los estudios DCCT y UKPDS, en la década de 1970 también hubo avances considerables en el terreno terapéutico, con el desarrollo de nuevas clases de agentes antidiabéticos destinados al tratamiento de la diabetes tipo 2. Estos antidiabéticos incluyen las tiazolidinadionas (TZD), los inhibidores de la α-glucosidasa, los secretagogos de insulina no sulfonilurea (también conocidos como glinidas), y, más recientemente, los medicamentos a base de incretinas.
El comprensible entusiasmo por aprovechar estos nuevos medicamentos sin haber explorado hasta ahora sus vías y mecanismos es inevitable pero al mismo tiempo está equilibrado por el conocimiento de sus efectos adversos identificados o a veces imprevistos. Algunos de los efectos adversos asociados típicamente con los medicamentos antidiabéticos utilizados, antes de disponer del tratamiento con incretinas, son la hipoglucemia, el aumento de peso y la retención de líquido; todos estos efectos son percibidos como capaces de aumentar el riesgo del mismo problema que estamos tratando de evitar: la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en la diabetes.
Tal es la preocupación acerca de este riesgo—identificado, con razón o sin ella, en el polémico metaanálisis de ensayos clínicos sobre la rosiglitazona—que la Food and Drug Administration de Estados Unidos ahora requiere nuevas normas para los fármacos antidiabéticos: no solo deben ser efectivos parra el control de la glucemia sino que también deben mostrar que no aumentan el riesgo cardiovascular. La exigencia debe ser cumplimentada a través de estudios científicos previos a la aprobación, seguidos de estudios poscomercialización, para demostrar la ausencia de riesgo cardiovascular
Por su modo de acción, las incretinas no influyen en el peso corporal o promueven la pérdida de peso, y tienen poca probabilidad de provocar hipoglucemia, y, como se muestra hasta ahora, no se relacionan con la retención de líquido y el mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la vigilancia continua respecto del riesgo cardiovascular será importante para los nuevos tratamientos con incretinas.
La función de las células ß sigue siendo un desafío
Otro aspecto de la DMT2 destacado por el estudio UKPDS es el grado de pérdida de la función de las células ß pancreáticas (generalmente alrededor del 50% o más en el momento del diagnóstico clínico), y la constante disminución posterior de la función. Esto, tanto como la fatiga comprensible respecto de la modificación del estilo de vida que deben experimentar los seres humanos, dan cuenta del fracaso frecuente de la monoterapia con antidiabéticos orales o la terapia dual para mantener el control satisfactorio de la glucemia a lo largo de los años. El alivio de la hiperglucemia por cualquier medio en el momento del diagnóstico, conduce generalmente a una mejoría temporal en la función de células beta, pero la posibilidad de frenar o incluso de invertir a largo plazo su disminución ha sido un objetivo terapéutico difícil de alcanzar.
Aunque la evaluación cuantitativa directa de la función de las células beta pancreáticas en el ser humano es difícil en la práctica habitual o fuera de los protocolos de investigación, un ensayo aleatorizado que comparó diferentes monoterapias para la diabetes tipo 2 mostró que durante varios años, el aumento de la HbA1c fue más gradual con la rosiglitazona que con la glibenclamida o la metformina, lo que sugiere que, al menos comparativamente con la metformina y las sulfonilureas, las TZD pueden tener algunos beneficios a más largo plazo, respecto de la función de las células beta.
Los tratamientos basados en la incretina pueden ayudar a preservar o mejorar la función de las células ß, según surge de estudios en animales pero demostrar que lo mismo sucede en los seres humanos será mucho más difícil. Un estudio aleatorizado reciente en pacientes con diabetes tipo 2 que ya están tomando metformina demostró que el agregado de exenatida durante 1 año dio como resultado una mejoría en la función de las células ß, evaluada por la respuesta del péptido C a la glucosa y la arginina durante un combinado de hiperinsulinemia-euglucemia y el procedimiento de clampeo hiperglucémico. La mejora fue evidente en comparación con la función basal y la de los pacientes elegidos al azar para recibir la insulina glargina, además de la metformina, durante un año. Sin embargo, 4 semanas después se interrumpió la administración la exenatida y de insulina glargina, debido a que la función de las células ß pancreáticas había vuelto al nivel de pre-tratamiento y no se hallaron diferencias significativas en los dos grupos de pacientes. Por otra parte, 3 meses después de la interrupción del tratamiento, los niveles de HbA1c habían disminuido durante el año en igual medida en ambos grupos de pacientes y habían vuelto a los niveles previos al tratamiento. Los investigadores reconocieron que en su estudio era imposible discriminar entre los efectos agudos y a largo plazo de la exenatida sobre la función de células ß. Así que, en opinión del autor de este artículo editorial, todavía persiste el reto de demostrar que efectos significativos a largo plazo tienen las incretinas sobre la función de células ß. “Dicho esto,” dice el autor, “no hay duda de que el tratamiento basado en las incretinas brinda una nueva dimensión a nuestra capacidad para tratar la diabetes.”
♦ Traducción: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna
Referencias
1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329:977–986.
2. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352:837–853.
3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352:854–865.
4. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005; 353:2643–2653.
5. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359:1577–1589.
6. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356:2457–2471.
7. UK Prospective Diabetes Study Group. UK prospective diabetes study 16: overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995; 44:1249–1258.
8. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006; 355:2427–2443.
9. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastro enterology 2007; 132:2131–2157.
10. Bunck MC, Diamant M, Cornér A, et al. One-year treatment with exenatide improves beta-cell function, compared with insulin glargine, in metformin-treated type 2 diabetes patients: a randomized, controlled trial. Diabetes Care 2009; 32:762–768.
